O DNA viral em genomas humanos, incorporado a partir de infecções antigas, serve como antivirais que protegem as células humanas contra certos vírus atuais, de acordo com uma nova pesquisa.
O artigo “Evolução e Atividade Antiviral de uma Proteína Humana de Origem Retroviral”, publicado em 28 de outubro na Science, fornece evidências de princípios para esse efeito.
Pesquisas anteriores demonstraram que retrovírus endógenos, ou pedaços de DNA viral antigo, estão presentes nos genomas de camundongos, galinhas, gatos e ovelhas e dão defesa contra os vírus atuais que surgem externamente, impedindo-os de acessar as células hospedeiras. Embora este trabalho tenha usado células humanas cultivadas em cultura, ele demonstra que os retrovírus endógenos têm um efeito antiviral que provavelmente também está presente em humanos. Informações do portal Science Daily.
O estudo é significativo porque pode levar à descoberta de um reservatório de proteínas antivirais naturais que podem ser usadas para desenvolver medicamentos sem consequências autoimunes adversas. A pesquisa levanta a perspectiva de um amplo sistema de defesa genômica que ainda não foi definido.
Segundo Cedric Feschotte, professor de biologia molecular e genética da Faculdade de Agricultura e Ciências da Vida, “os resultados mostram que temos um reservatório de proteínas no genoma humano que têm a capacidade de prevenir um amplo espectro de vírus”. O primeiro autor do estudo é John Frank, Ph.D. ’20, um ex-aluno de pós-graduação no laboratório de Feschotte que atualmente é pesquisador de pós-doutorado na Universidade de Yale.
Cerca de 8% do genoma humano é composto por retrovírus endógenos, que é pelo menos quatro vezes mais DNA do que os genes que codificam proteínas. Quando um retrovírus infecta uma célula, seu RNA é transformado em DNA e incorporado ao genoma do hospedeiro. A célula então produz outros vírus de acordo com as instruções genéticas.
Para proliferar, o vírus usa a maquinaria transcricional da célula como ferramenta. No entanto, alguns retrovírus infectam células germinativas, como um óvulo ou espermatozóide, abrindo a porta para o DNA retroviral viajar de pais para filhos e, eventualmente, tornar-se elementos permanentes no genoma do hospedeiro. Os retrovírus normalmente infectam células que não transmitem de uma geração para a próxima.
Para que os retrovírus entrem em uma célula, uma proteína do envelope viral se liga a um receptor na superfície da célula, como uma chave em uma fechadura. O envelope também é conhecido como uma proteína de pico para certos vírus, como o SARS-CoV-2.
No estudo, Frank, Feschotte e colegas usaram genômica computacional para escanear o genoma humano e catalogar todas as possíveis sequências de codificação de proteínas do envelope retroviral que podem ter retido a atividade de ligação ao receptor. Em seguida, eles executaram mais testes para detectar quais desses genes estavam ativos – ou seja, expressando produtos de genes do envelope retroviral em tipos específicos de células humanas.
“Encontramos evidências claras de expressão”, disse Feschotte, “e muitos deles são expressos no embrião inicial e em células germinativas, e um subconjunto é expresso em células imunes após a infecção”.
Depois que os pesquisadores identificaram as proteínas do envelope antiviral expressas em diferentes contextos, eles se concentraram em um, o Suppressyn, porque era conhecido por se ligar a um receptor chamado ASCT2, o ponto de entrada celular para um grupo diversificado de vírus chamados retrovírus do tipo D. Suppressyn mostrou um alto nível de expressão na placenta e no desenvolvimento embrionário humano muito precoce.
Eles então realizaram experimentos em células semelhantes à placenta humana, já que a placenta é um alvo comum para vírus.
As células foram expostas a um retrovírus tipo D chamado RD114, que é conhecido por infectar naturalmente espécies felinas, como o gato doméstico. Enquanto outros tipos de células humanas que não expressam Suppressyn podem ser facilmente infectados, as células-tronco placentárias e embrionárias não foram infectadas. Quando os pesquisadores esgotaram experimentalmente as células placentárias de Suppressyn, elas se tornaram suscetíveis à infecção por RD114; quando o Suppressyn foi devolvido às células, eles recuperaram a resistência.
Além disso, os pesquisadores fizeram experimentos reversos, usando uma linhagem de células embrionárias de rim normalmente suscetível ao RD114. As células se tornaram resistentes quando os pesquisadores introduziram experimentalmente o Suppressyn nessas células.
O estudo mostra como uma proteína humana de origem retroviral bloqueia um receptor celular que permite a entrada viral e a infecção por uma ampla gama de retrovírus que circulam em muitas espécies não humanas. Desta forma, disse Feschotte, os retrovírus antigos integrados ao genoma humano fornecem um mecanismo para proteger o embrião em desenvolvimento contra a infecção por vírus relacionados.
Trabalhos futuros explorarão a atividade antiviral de outras proteínas derivadas do envelope codificadas no genoma humano, disse ele.
Os co-autores incluem Carolyn Coyne, virologista da Escola de Medicina da Duke University, e Jose Garcia-Perez, biólogo molecular da Universidade de Granada, Espanha.
O estudo foi financiado por Cornell, National Institutes of Health, Wellcome Trust-University of Edinburgh Institutional Strategic Support Fund, European Research Council e Howard Hughes Medical Institute.
