Uma capacidade vital do nosso sistema imunológico é reconhecer e matar patógenos como bactérias e vírus. Células imunes como as células T fazem isso reconhecendo vários tipos de proteínas dentro das células, o que lhes permite detectar a presença de contaminação ou infecção.
Um tipo de célula T chamado ‘células T citotóxicas pode detectar as proteínas mutantes nas células cancerígenas e deve ser capaz de matá-las. O problema, porém, é que, na maioria dos pacientes, as células cancerígenas crescem descontroladamente, apesar da presença de células T.
O esclarecimento atual que os pesquisadores têm a respeito de por que as células T se esquecem de eliminar as células cancerígenas é porque elas se tornam “exaustas”. A ideia é que as células T inicialmente funcionem bem quando enfrentam as células cancerígenas pela primeira vez, mas perdem continuamente sua capacidade de matá-las após encontros repetidos.
As imunoterapias contra o câncer, como os inibidores do ponto de controle imunológico e o tratamento com terapia com células CAR-T, demonstraram um compromisso impressionante, ativando uma redução confiável em certos pacientes com crescimentos de câncer ainda graves. No entanto, essas terapias geralmente falham em induzir respostas de longo prazo na maioria dos pacientes, e a exaustão das células T é a principal culpada.
Os pesquisadores têm tentado determinar os instrumentos que controlam a capacidade das células T contra os crescimentos. Em um estudo divulgado recentemente, eles descobriram que as células T se esgotam no espaço de horas após a ocorrência de células doentes.
Quando a maioria dos pacientes é diagnosticada com câncer, seu sistema imunológico interage com as células cancerígenas em desenvolvimento por meses a anos. O objetivo definido por esses pesquisadores era voltar antes para resolver o que acontece quando as células T encontram as células tumorais pela primeira vez.
Essas mesmas células T rastreáveis foram usadas para estudar sua resposta em camundongos infectados com a bactéria Listeria. Nesses camundongos, descobrimos que as células T eram altamente funcionais e eliminavam as células infectadas. Comparando as diferenças entre células T disfuncionais de tumores e células T altamente funcionais de camundongos infectados, existe a possibilidade de identificar os genes que codificam proteínas críticas que as células T usam para regular sua função.
Os cientistas descobriram que as células T se tornam disfuncionais com a estrutura genética drasticamente alterada dentro de cinco dias após o encontro com as células cancerígenas em camundongos. Eles originalmente decidiram se concentrar nos primeiros pontos de tempo após as células T encontrarem células cancerígenas em camundongos com câncer de fígado ou melanoma metastático, porque pensava-se que haveria menos alterações genéticas. Isso nos permitiria identificar os primeiros e mais críticos reguladores da disfunção das células T.
Em vez disso, várias marcas surpreendentes de disfunção das células T foram encontradas dentro de seis a 12 horas após o encontro com as células cancerígenas, incluindo milhares de mudanças na estrutura genética e na expressão gênica.
Eles também analisaram os diferentes genes e vias reguladoras nas células T que encontram células cancerígenas em comparação com as das células T que encontram células infectadas. Genes associados à inflamação foram altamente ativados em células T interagindo com células infectadas, mas não em células T interagindo com células cancerígenas.
Em seguida, foi estudado de perto como as mudanças iniciais iniciais na estrutura genética das células T evoluíram ao longo do tempo. Descobrimos que as alterações muito precoces do DNA foram estabilizadas e reforçadas com a exposição contínua às células cancerígenas, efetivamente “imprimindo” padrões disfuncionais de expressão gênica nas células T. Isso significa que, quando as células T foram removidas dos tumores após cinco dias e transferidas para camundongos sem tumor, elas ainda permaneceram disfuncionais.
Ao todo, a pesquisa sugere que as células T nos tumores não estão necessariamente trabalhando duro e ficando exaustas. Em vez disso, eles são bloqueados desde o início. Isso ocorre porque os sinais negativos que as células cancerígenas enviam para o ambiente circundante induzem a disfunção das células T, e a falta de sinais positivos, como inflamação, resulta em uma falha em ativar as células T em alta velocidade.
A equipe de pesquisa agora está explorando estratégias para estimular vias inflamatórias em células T que encontram células cancerígenas para fazê-las funcionar como se estivessem encontrando uma infecção. A esperança deles é que isso ajude as células T a matar seus alvos de câncer com mais eficácia.
