O envelhecimento é um processo biológico inevitável. Idealmente, essa fase da vida deveria ser um momento de relaxamento, onde se aproveita os frutos do trabalho de uma vida. No entanto, o envelhecimento também tem um lado obscuro, frequentemente associado a doenças.
A cada segundo, suas células realizam bilhões de reações bioquímicas essenciais à vida, formando uma rede metabólica altamente interconectada. Essa rede permite que as células cresçam, proliferem e se reparem. Quando essa rede é perturbada, o processo de envelhecimento pode ser acelerado.
Mas será que o envelhecimento causa o declínio metabólico, ou será que a disfunção metabólica acelera o envelhecimento? Ou ambos? Para responder a essa questão, é fundamental compreender como os processos metabólicos se deterioram durante o envelhecimento e as doenças associadas.
A conexão entre metabolismo e envelhecimento
O envelhecimento é o maior fator de risco para várias doenças comuns na sociedade, como diabetes, câncer, doenças cardiovasculares e neurodegenerativas. Um fator-chave no surgimento dessas doenças é a perturbação da homeostase celular e metabólica, ou seja, o equilíbrio interno do corpo. Quando a homeostase é comprometida, o ambiente interno do corpo se desestabiliza, levando a desequilíbrios que podem desencadear uma série de problemas de saúde, incluindo distúrbios metabólicos, doenças crônicas e a disfunção celular, que contribuem para o envelhecimento e outras condições graves.
O metabolismo disfuncional está associado a várias características do envelhecimento celular, como o encurtamento dos telômeros (proteções nas extremidades dos cromossomos) e a instabilidade genômica, que aumenta a tendência a mutações genéticas.
Além disso, um metabolismo desregulado está ligado ao mau funcionamento das mitocôndrias, à senescência celular (quando as células param de se dividir), a desequilíbrios na microbiota intestinal e à redução da capacidade das células de detectar e responder a diferentes nutrientes.
Doenças neurológicas, como o Alzheimer, são exemplos claros de condições relacionadas ao envelhecimento que têm uma forte ligação entre o metabolismo desregulado e o declínio funcional. Por exemplo, minha equipe de pesquisa descobriu que, em camundongos envelhecidos, a capacidade das células da medula óssea de produzir, armazenar e utilizar energia é suprimida devido à atividade aumentada de uma proteína que modula a inflamação. Esse estado de deficiência energética leva a um aumento da inflamação, agravado pela dependência dessas células envelhecidas da glicose como principal fonte de combustível.
Inibir experimentalmente essa proteína nas células da medula óssea de camundongos envelhecidos revitaliza a capacidade das células de produzir energia, reduz a inflamação e melhora a plasticidade de uma área do cérebro envolvida na memória. Esse achado sugere que parte do envelhecimento cognitivo pode ser revertido reprogramando o metabolismo da glicose nas células da medula óssea para restaurar as funções imunológicas.
Reaproveitamento de medicamentos para tratar o Alzheimer
Em uma pesquisa recentemente, uma equipe descobriu uma nova conexão entre a disfunção do metabolismo da glicose e as doenças neurodegenerativas. Isso os levou a identificar um medicamento originalmente projetado para tratar câncer que pode ser utilizado no tratamento do Alzheimer.
A equipe focou a atenção em uma enzima chamada IDO1, que desempenha um papel crucial na primeira etapa da quebra do aminoácido triptofano. Esse caminho metabólico produz um composto chamado quinurenina, que alimenta outras vias energéticas e respostas inflamatórias. No entanto, níveis excessivos de quinurenina podem ter efeitos prejudiciais, incluindo o aumento do risco de desenvolvimento de Alzheimer.
Descobrimos que a inibição da IDO1 pode recuperar a memória e a função cerebral em uma série de modelos pré-clínicos, incluindo culturas de células e camundongos. Para entender o motivo, analisamos o metabolismo das células cerebrais. O cérebro é um dos tecidos mais dependentes da glicose no corpo. A incapacidade de utilizar adequadamente a glicose para alimentar processos cerebrais críticos pode levar ao declínio metabólico e cognitivo.
Níveis elevados de IDO1 reduzem o metabolismo da glicose ao produzir excesso de quinurenina. Assim, inibidores da IDO1, originalmente projetados para tratar cânceres como melanoma, leucemia e câncer de mama, poderiam ser reaproveitados para reduzir a quinurenina e melhorar a função cerebral.
Utilizando uma gama de modelos laboratoriais, incluindo camundongos e células de pacientes com Alzheimer, também descobrimos que inibidores da IDO1 podem restaurar o metabolismo da glicose nas células cerebrais. Além disso, fomos capazes de restaurar o metabolismo da glicose em camundongos com acúmulo de amiloide e tau (proteínas anormais envolvidas em muitas desordens neurodegenerativas) ao bloquear a IDO1. Acreditamos que o reaproveitamento desses inibidores pode ser benéfico em diversas doenças neurodegenerativas.
Promovendo um envelhecimento cognitivo mais saudável
Os efeitos das desordens neurológicas e do declínio metabólico pesam sobre indivíduos, famílias e a economia.
Embora muitos cientistas tenham focado em combater os efeitos secundários dessas doenças, como gerenciar sintomas e retardar sua progressão, tratá-las precocemente pode melhorar a cognição com o envelhecimento. As descobertas do estudo sugerem que focar no metabolismo tem o potencial não apenas de desacelerar o declínio neurológico, mas também de reverter a progressão de doenças neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson e demência.
Descobrir novas conexões entre estresse, metabolismo e envelhecimento pode abrir caminhos para um envelhecimento mais saudável. Mais pesquisas podem aprimorar nossa compreensão de como o metabolismo afeta as respostas ao estresse e o equilíbrio celular ao longo da vida.
