Uma descoberta sem precedentes pode trazer grandes esperanças para milhões de pessoas ao redor do mundo que sofrem de doenças inflamatórias crônicas. Pesquisadores identificaram um mecanismo biológico central que desencadeia a doença inflamatória intestinal (DII) e diversos outros distúrbios imunológicos que acometem a coluna vertebral, fígado e artérias.
O que torna esse avanço científico particularmente promissor é que a nova via molecular identificada pode ser alvo de medicamentos já existentes e utilizados atualmente. Estudos estão em andamento para adaptar essas drogas especificamente para pacientes com DII e condições correlatas.
“Encontramos uma das vias centrais que entra em colapso quando as pessoas desenvolvem a doença inflamatória intestinal. Essa era uma espécie de graal sagrado da pesquisa”, explica o Dr. James Lee, líder do laboratório de mecanismos genéticos de doenças, em Londres.
Lee complementa: “Mesmo apenas do ponto de vista da imunologia fundamental, este é um achado realmente empolgante. Mas mostrar que esse mecanismo está desregulado em pessoas com a doença não apenas melhora nossa compreensão, como também indica que é algo tratável.”
Muitos sofrem de DII, cujas principais formas são a doença de Crohn e a colite ulcerativa, afetando pelo menos 7 milhões globalmente. Essas condições surgem quando o sistema imunológico ataca os intestinos, causando uma gama de sintomas debilitantes como dor abdominal, perda de peso, diarreia e sangue nas fezes. Embora medicamentos como corticoides possam aliviar os sintomas, alguns pacientes necessitam de cirurgia para remoção parcial do intestino.
A equipe de Lee “tropeçou” nessa descoberta ao investigar uma “região desértica” do DNA no cromossomo 21, que não codifica proteínas, mas já havia sido ligada à DII e outras doenças autoimunes. O estudo descreve como encontraram uma seção de DNA que age como um controle de volume para genes próximos. Isso foi observado apenas em células imunes chamadas macrófagos, onde ampliava a atividade do gene ETS2 e aumentava o risco de DII.
Por meio de edição gênica, os cientistas mostraram que o ETS2 é central para o comportamento inflamatório dos macrófagos e sua capacidade de danificar os intestinos na DII. “Houve uma busca por muito tempo pelos principais motores desse processo patogênico, e é nisso que esbarramos”, afirma Lee, que também é gastroenterologista no Hospital Royal Free.
Acredita-se que a mesma via biológica impulsione outras desordens autoimunes, como espondilite anquilosante, que causa inflamação na coluna e articulações em cerca de 1 em cada 1.000 pessoas, além de doenças raras que afetam fígado e artérias.
Embora não existam medicamentos específicos para o gene ETS2, os pesquisadores identificaram uma classe de drogas anticâncer chamadas inibidores de MEK que, suspeitavam, modulariam sua atividade. Em testes laboratoriais, essas drogas reduziram a inflamação em amostras intestinais de pacientes com DII, conforme esperado.
Mas como os inibidores de MEK têm efeitos colaterais em outros órgãos, os cientistas iniciaram trabalhos para adaptar o medicamento e direcioná-lo apenas para os macrófagos dos pacientes. Isso é feito criando um “conjugado”, onde a molécula da droga é ligada a um anticorpo sintético que se liga exclusivamente às células-alvo. “É mais seguro porque é mais direcionado e permite usar uma dose menor”, explica Lee. “Já desenvolvemos esse conjugado de anticorpo e ele está no meu freezer.”
Ainda são necessários testes clínicos para verificar se o medicamento adaptado realmente reduz a DII e outras doenças autoimunes. Porém, como os inibidores de MEK já são usados no tratamento do câncer, os pesquisadores esperam que esse processo possa ser relativamente rápido, potencialmente concluído em até 5 anos.
Em pesquisas adicionais, os cientistas descobriram que o gene ETS2 tem pelo menos 500 mil anos e era carregado por neandertais e outros humanos arcaicos. “Ele foi preservado ao longo da evolução provavelmente porque é importante nas respostas antibacterianas iniciais”, aponta Lee. “Então, não se quer eliminá-lo por completo. Basta reduzir sua atividade em 50%, o que pode ser suficiente.”
Ruth Wakeman comemorou: “Crohn e colite são condições complexas e permanentes para as quais não há cura, mas pesquisas como esta nos ajudam a responder algumas das grandes perguntas sobre suas causas. Este é um passo realmente emocionante rumo a um mundo livre dessas doenças.”
