Se a epidemia de Covid passou para o segundo plano das notícias, é bom o leitor saber, ela ainda não acabou. O SARS-CoV-2 continua a circular e evoluir rapidamente. Investigadores da unidade “Doenças infecciosas e vectores: Ecologia, Genética, Evolução e Controlo” (Universidade de Montpellier/França, CNRS, IRD), Mircea Sofonea, docente, e Samuel Alizon, diretor de investigação, especialistas em epidemiologia e evolução das doenças infecciosas, faz um balanço da Ômicron agora que conquistou o mundo. Como explicar suas subvariantes, o que sabemos agora sobre suas capacidades e a eficácia de nosso sistema imunológico diante de futuras variantes? A informação é do portal Conversation.
A Conversa: onde estamos com a circulação de variantes do SARS-CoV-2, na França e de forma mais ampla, no Brasil e no mundo?
Samuel Alizon: Em todo o mundo, desde dezembro de 2021, a variante Omicron, e mais precisamente a linha BA.1 (ou 21K, na classificação Nextstrain, suplantou a variante Delta (linha B.1.640). Essa substituição foi ainda mais rápida do que a variante Alpha da Delta durante 2021. Na França e em outros lugares, também vimos a BA.1.1 se espalhar desde janeiro.
Ainda mais inesperadamente, em alguns países, incluindo Dinamarca, África do Sul ou Índia, é uma linha de primos observada BA.2 que rapidamente se tornou a maioria. Por mais que a divergência da BA.1.1 da BA.1 seja recente (por volta de outubro de 2021), acredita-se que o ancestral comum da BA.1 e BA.2 remonta a março de 2021. Em resumo, essas duas linhagens têm um origem (compartilham mais de 30 mutações), mas já são quase tão divergentes quanto Delta era de Alpha (por mais de 35 mutações).
Na França, graças a uma colaboração com o laboratório CERBA e o CHU de Montpellier, nossa equipe estimou que a variante Omicron/BA.1 se tornou predominante durante a 3ª semana de dezembro e hegemônica logo depois. Desde o final de janeiro, a porcentagem de BA.2 entre os exames dobrou a cada dez dias em janeiro para se tornar a maioria no final de fevereiro.
T.C.: Além de BA.1 e BA.2, há uma terceira filial no grupo Ômicron: BA.3. A?
Mircea T. Sofonea: A sublinhagem Ômicron BA.3 é conhecida desde 18 de novembro de 2021, quando foi sequenciada pela primeira vez na África do Sul, menos de um mês após a detecção de BA.1 em Botsuana. Possui 34 mutações em sua proteína Spike (além disso, encurtada em seis aminoácidos) em comparação com a cepa de referência inicial do SARS-CoV-2 (Wuhan-Hu-1), um número intermediário entre as sublinhas BA.1 (39) e BA.2 (31), que possui apenas uma mutação específica.
É com base nesses argumentos que alguns autores evocam uma recombinação entre BA.1 e BA.2 como origem de BA.3.
Embora esteja presente em pelo menos vinte países (na África Austral, na Europa e nos Estados Unidos) e que tenha a priori (abordagens in silico) um perfil mutacional tornando-o mais transmissível que BA .1, continua sendo um ultra- minoria. Apenas 543 sequências BA.3 foram de fato depositadas no banco de dados GISAID em 5 de março de 2022, representando menos de 0,05% das sequências globais da Ômicron. Na França, 17 sequências BA.3 foram relatadas em 28 de fevereiro de 2022, principalmente do mesmo cluster.
Este baixo spread impossibilita, nesta fase, quantificar com precisão a sua vantagem de transmissão ou um diferencial de virulência, mas constitui um sinal optimista sobre o risco que esta sub-linhagem representa a curto prazo. Isso exclui sua classificação como uma variante por direito próprio.
T.C.: Ainda assim, este “conjunto Ômicron” apresenta uma diversidade significativa… Mais do que o observado nas variantes anteriores? Podemos considerar que existem de fato várias variantes do Omicron?
M.T.S. : Por enquanto, o nome “variante Ômicron” da Organização Mundial da Saúde (OMS) realmente se refere a todas as linhagens BA.1, BA.1.1, BA.2 e BA.3… as diferenças não só entre o grupo Ômicron e as outras variantes, como entre BA.1 e BA.2, que são notáveis do ponto de vista virológico e epidemiológico.
Lembremos, contra a intuição fantasiada de uma evolução viral linear, que o grupo Ômicron não veio da variante Delta, mas provavelmente surgiu no mesmo período: ou seja, nos primeiros meses de 2020, graças à infecção de um hospedeiro imunocomprometido ou de uma retrozoonose de um reservatório murino.
Essas duas hipóteses explicariam de fato o acúmulo significativo de mutações nesse grupo no momento de sua detecção: pelo menos 31 em sua proteína Spike sozinha, ou seja, mais que o dobro da variante Delta.
Estudos estruturais e funcionais da proteína Spike da Ômicron (usando criomicroscópios eletrônicos de alta resolução que a França carece muito) permitiram destacar as inúmeras consequências (sinérgicas) dessas mutações em sua virologia, patogenicidade e epidemiologia.
T.C.: Agora que temos um pouco mais de perspectiva, que informações podemos extrair do estudo dessas mutações?
M.T.S. : Muitos recursos da Ômicron foram realmente identificados ou esclarecidos:
● Aumento da afinidade para o receptor de células humanas ACE2, mas menor capacidade de fusão de membranas,
● Exploração de uma segunda via de entrada nas células por endocitose (independente de uma enzima necessária para a entrada de outras variantes),
● Aumento do potencial de replicação no epitélio (tecido formado por células unidas) das vias aéreas superiores (boca, nariz, garganta, etc.) e diminuição no das vias aéreas inferiores (pulmões, etc.),
● Tempo de intercontaminação (intervalo serial) reduzido de 4,1 (Delta) para 3,7 dias,
● Escape imunológico, causando uma redução significativa na neutralização por anticorpos de origem pós-infecciosa, vacinal ou terapêutica (anticorpos monoclonais).
A combinação dessas propriedades confere a Ômicron uma transmissibilidade multiplicada por um fator de dois a três e uma letalidade reduzida em cerca de 70% em comparação com a variante Delta.
Note-se, no entanto, que esta queda de virulência não é homogénea em função da idade: colegas britânicos demonstraram assim que o risco de hospitalização por infecção por Ômicron é equivalente ao de Delta em crianças com menos de 10 anos, mas quatro vezes menos entre os 60-69 anos.
T.C.: E a vacinação para combater a Ômicron?
M.T.S. : De acordo com o último resumo público do Reino Unido, a eficácia da vacina contra a infecção sintomática contra a Ômicron é baixa e diminui rapidamente. Com apenas duas doses, a proteção é de apenas 10% após 6 meses, contra mais de 40% da Delta. Por outro lado, permanece acima de 40% até 6 meses após a 3ª dose. Felizmente, a eficácia da vacina contra a hospitalização ultrapassa 75% até seis meses após o reforço.
No estado atual do conhecimento, essas estimativas são equivalentes entre as duas principais sublinhas da Ômicron, BA.1 e BA.2, que apresentam gravidades comparáveis. As duas diferenças notáveis entre eles são uma vantagem relativa de transmissão de 40% para BA.2 – relacionada à replicação mais rápida na nasofaringe e um intervalo serial ainda mais curto (3,3 dias) – bem como a ausência de neutralização detectável pelo único monoclonal anticorpos ainda ativos em BA.1, ou seja, sotrovimab e a terapia dupla tixagevimab/cilgavimab.
T.C.: Ainda estamos bem imunizados contra novas linhas?
M.T.S. : Entre a imunidade pós-infecciosa e a imunidade vacinal, menos de um décimo da população francesa é agora imunologicamente “ingênua” em relação ao vírus Covid-19.
A onda Ômicron BA.1 conferiu imunidade cruzada para BA.2, sendo raras as reinfecções. Mas isso é parcialmente temporário, como vemos com a vacina.
Como o SARS-CoV-2 não pode ser erradicado (alta contagiosidade, imunidade imperfeita e em declínio, reservatórios animais), surgirão novas variantes, selecionadas em particular por sua capacidade de contornar a resposta imune. O momento de sua aparição e suas propriedades antigênicas são atualmente imprevisíveis.
A renovação da vacinação, se possível por formulários atualizados ou mais robustos, sempre será relevante, pelo menos para pessoas vulneráveis. Já devemos estar trabalhando na otimização do calendário das próximas campanhas de vacinação e dos critérios para retornos temporários e localizados, gestos de barreira, em caso de retomada da epidemia.
T.C.: Você fala sobre o surgimento de novas variantes que continuarão. A coexistência entre variantes é possível?
S.A.: Vai depender muito da imunidade cruzada. De acordo com a teoria da dinâmica populacional, nas situações mais simples, duas espécies não podem coexistir se explorarem o mesmo “nicho ecológico”. As variantes da Ômicron parecem estar iniciando um ponto de virada com a colonização de um novo “nicho” no trato respiratório superior.
Se abordarmos a questão pelo lado imunológico, essa coexistência pode ser facilitada pelo fato de que a imunidade gerada após uma infecção por Delta ou vacinação não se estende muito ao trato respiratório superior, que é pouco irrigado pelo sistema imunológico. Além disso, os primeiros resultados sugerem que a imunidade natural após uma infecção pela Ômicron forneceria pouca proteção contra as outras variantes.
Por fim, é preciso especificar em que escala nos colocamos para falar de coexistência. Sabe-se que duas variantes podem coexistir dentro da mesma pessoa, como demonstrado pela existência de um vírus recombinante entre a variante Alpha e outras linhagens, ou co-infecções recentes com Ômicron e Delta no Reino Unido .
Por outro lado, desde o início da epidemia, vimos certas variantes permanecerem em maioria apenas em alguns países. Aqui, novamente, a ecologia científica nos ensina que as restrições geográficas facilitam a coexistência de espécies.
T.C.: O surgimento da Ômicron BA.2, que esmagam todas as outras variantes, marca um “desaparecimento” da epidemia em termos de capacidade de diversificação?
S.A.: Do ponto de vista da evolução viral, é bem o contrário. É impressionante ver que BA.2 difere da sequência Wuhan SARS-CoV-2 por quase 80 mutações, enquanto para BA.1 estamos em 70 e para Delta “somente” em 50.
Quanto mais um vírus circula, mais rápido ele evolui. E a variante Ômicron está circulando extremamente rápido… Outro exemplo dessa circulação massiva vem do raro rastreamento de reservatórios animais: análises de dados de sequenciamento sugerem que linhagens crípticas parecem estar infectando a fauna dos esgotos de Nova York.
O aumento da “biodiversidade” desse vírus enfraquece as esperanças de ver “becos sem saída evolutivos”, ou seja, situações em que as mutações necessárias para sua propagação (por exemplo, permitir o escape imunológico) são tão caras que não podem se espalhar. De fato, o risco é alto de que uma das inúmeras linhagens encontre uma solução viável.
Também devemos ter cuidado com a antiga crença de que os vírus se tornam menos virulentos com o tempo. Como mostrado pela descoberta este ano de uma variante mais virulenta do HIV do que a média circulante desde o final da década de 1990, é exatamente o oposto. É certo que a letalidade das infecções está diminuindo, mas isso reflete sobretudo a melhora na resposta à saúde, vacinas ou tratamentos.
Uma das lições da modelagem é que devemos ser cautelosos com nossos vieses de percepção. Na fase de crescimento epidêmico, a preocupação aumenta e, inversamente, na fase decrescente, tendemos a ser mais otimistas… A dificuldade dos cientistas é se ater aos fatos. Deste ponto de vista, ainda não temos muita certeza sobre as variantes do Ômicron. Qual é a duração e o alcance da imunidade pós-infecciosa? Quais são os efeitos a longo prazo das infecções? Veremos, como nas outras variantes, Covids longos se declararem nos próximos meses?
Em todas essas questões essenciais, estamos acompanhando os resultados de equipes de pesquisa no exterior que têm muito mais meios para trabalhar.
