O envelhecimento inevitável. Idealmente, envelhecer deveria ser uma fase para relaxar e aproveitar os frutos do trabalho ao longo da vida. Contudo, o envelhecimento também possui um lado sombrio, frequentemente associado a doenças.
A cada segundo, nossas células realizam bilhões de reações bioquímicas que sustentam funções vitais, formando uma complexa rede metabólica interconectada. Essa rede permite que as células cresçam, se proliferem e se reparem, mas sua desregulação pode impulsionar o processo de envelhecimento.
Mas o que acontece primeiro: o envelhecimento por causa do declínio metabólico, ou a disfunção metabólica acelerando o envelhecimento? Ou será ainda que ambos ocorrem simultaneamente?
Para abordar essa questão, é fundamental compreender como os processos metabólicos se deterioram com o envelhecimento e as doenças. Como cientista e pesquisador, meu laboratório explora a complexa relação entre metabolismo, estresse e envelhecimento, buscando estratégias para promover um envelhecimento mais saudável e vidas mais vibrantes.
A relação entre metabolismo e envelhecimento
O envelhecimento é o principal fator de risco para muitas doenças comuns, como diabetes, câncer, doenças cardiovasculares e neurodegenerativas. Um dos principais fatores por trás dessas condições é a interrupção da homeostase celular e metabólica, ou equilíbrio. A perda dessa estabilidade interna desencadeia desequilíbrios que podem levar a uma cascata de problemas de saúde, incluindo distúrbios metabólicos, doenças crônicas e funções celulares comprometidas que contribuem para o envelhecimento e outras condições graves.
O metabolismo desregulado está associado a várias características das células envelhecidas, como o encurtamento dos telômeros (danos às extremidades protetoras dos cromossomos) e a instabilidade genômica (propensão a mutações genéticas). Além disso, está ligado ao mau funcionamento das mitocôndrias, à senescência celular (quando as células param de se dividir), aos desequilíbrios na microbiota intestinal e à redução da capacidade das células de detectar e responder a nutrientes.
Distúrbios neurológicos, como o Alzheimer, exemplificam as condições relacionadas à idade em que a disfunção metabólica desempenha um papel crucial. Pesquisas realizadas por minha equipe mostraram que, em camundongos envelhecidos, as células da medula óssea têm sua capacidade de produzir, armazenar e usar energia reduzida devido à atividade aumentada de uma proteína que modula a inflamação. Esse estado de deficiência energética intensifica a inflamação e é agravado pela dependência dessas células do uso de glicose como principal fonte de energia.
Ao inibir experimentalmente essa proteína em células da medula óssea de camundongos envelhecidos, conseguimos revitalizar sua capacidade de produzir energia, reduzir a inflamação e melhorar a plasticidade de uma área do cérebro relacionada à memória. Esses resultados sugerem que é possível reverter parte do envelhecimento cognitivo ao reprogramar o metabolismo da glicose nas células da medula óssea para restaurar as funções imunológicas.
Reaproveitamento de medicamentos para tratar Alzheimer
Em uma pesquisa recente, foi descoberta uma nova ligação entre o metabolismo da glicose desregulado e as doenças neurodegenerativas, identificando um medicamento originalmente desenvolvido para tratar o câncer como uma possível terapia para o Alzheimer.
O foco foi em uma enzima chamada IDO1, essencial para o início da quebra do triptofano, um aminoácido. Esse processo gera o composto quinurenina, que alimenta caminhos metabólicos e respostas inflamatórias. Contudo, níveis excessivos de quinurenina podem aumentar o risco de Alzheimer.
Descobrimos que a inibição da IDO1 pode restaurar a memória e as funções cerebrais em modelos pré-clínicos, como culturas celulares e camundongos. Essa melhora ocorre porque níveis elevados de IDO1 reduzem o metabolismo da glicose ao produzir excesso de quinurenina. Assim, inibidores de IDO1 – originalmente criados para tratar cânceres como melanoma e leucemia – podem ser reaproveitados para reduzir a quinurenina e melhorar as funções cerebrais.
Em nossos estudos com células de pacientes com Alzheimer e camundongos, observamos que os inibidores de IDO1 restauraram o metabolismo da glicose no cérebro. Além disso, conseguimos recuperar o metabolismo da glicose em camundongos com acúmulo de proteínas anormais como amiloide e tau, associadas a muitas doenças neurodegenerativas, bloqueando a ação da IDO1. Os cientistas acreditam que esses inibidores podem ser úteis em várias condições neurodegenerativas.
Promovendo um envelhecimento cognitivo mais saudável
Os impactos dos distúrbios neurológicos e do declínio metabólico afetam profundamente indivíduos, famílias e a economia.
Embora muitos estudos foquem no tratamento dos sintomas e na desaceleração da progressão dessas doenças, intervir precocemente pode melhorar a cognição ao longo do envelhecimento. Nossos achados indicam que o direcionamento do metabolismo tem o potencial não apenas de desacelerar o declínio neurológico, mas também de reverter o progresso de doenças como Alzheimer, Parkinson e demência.
Novas descobertas na interseção entre estresse, metabolismo e envelhecimento podem abrir caminhos para um envelhecimento mais saudável. Futuras pesquisas poderão aprimorar nossa compreensão sobre como o metabolismo influencia as respostas ao estresse e o equilíbrio celular ao longo da vida.
